近日，国际药物化学领域权威期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院一区期刊）在线发表了无码直播-在线直播-成人直播 天然产物成药性研究团队完成的最新研究成果，论文题为“Effect of stereochemistry at position C14 on the antiproliferative activity and selectivity of simplified oridonin O‑acylated derivatives”。2022级硕士无码直播 宋俊英为第一作者，谭娇、高峰教授和李晓欢副教授为共同通讯作者，无码直播 为第一通讯单位。

冬凌草甲素（oridonin）是从中药冬凌草中分离得到的贝壳杉烷型四环二萜化合物，具有多个手性中心。该化合物可通过诱导肿瘤细胞凋亡、自噬及周期阻滞等机制发挥广谱抗肿瘤作用，但其较差的水溶性和代谢不稳定性限制了临床应用。目前已有大量研究致力于对冬凌草甲素进行结构修饰以改善上述缺陷，然而现有的构效关系研究多聚焦于平面化学改造。众所周知，手性对药物分子的活性与毒性具有重要调控作用，但迄今尚未有研究系统阐明立体化学对冬凌草甲素及其衍生物抗增殖活性的影响。

本研究基于构型翻转策略，首次通过Retro-Aldol-Aldol串联反应，将冬凌草甲素的结构简化衍生物2中天然的C14β‑OH成功翻转为C14α‑OH，得到化合物 6。产物的结构经核磁共振及单晶X射线衍射分析明确表征。体外抗增殖活性筛选显示，化合物2和6对SU‑DHL‑6细胞均表现出较强抑制活性（IC₅₀ = 0.53‑0.88 μM），优于其对实体瘤细胞系（MCF‑7、HepG2、HCT‑116、4T1；IC₅₀ = 3‑10 μM）的作用。值得注意的是，对于SU‑DHL‑6细胞系，α构型衍生物6的活性较其天然β构型对应物2提高了1.7倍。

为深入探究构效关系，作者将构型翻转化合物6（C14α‑OH）及其天然对应物2（C14β‑OH）转化为46个C14‑O‑酰化衍生物（6a‑6w与2a‑2w）。抗增殖活性测试与初步构效关系分析显示，该类衍生物的活性受立体构型与取代基类型的共同调控，二者的协同优化是提升药效的关键。与具有相同取代基的C14β构型对应物2k（IC₅₀ = 0.71 μM）和2l（IC₅₀ = 0.47 μM）相比，C14α构型的化合物6k（IC₅₀ = 0.12 μM）和6l（IC₅₀ = 0.31 μM）表现出更优的抑制活性。其中，活性最强的化合物6k（C14α 丙烯酸酯取代）在SU‑DHL‑6细胞系中的IC₅₀仅为0.12 μM，活性分别为其母体化合物6的4.4倍和冬凌草甲素的16倍。初步机制研究表明，6k可诱导SU‑DHL‑6细胞凋亡并下调p‑Akt蛋白表达，但对细胞周期进程无明显影响。

本研究首次证实C14位立体化学能够调控冬凌草甲素衍生物的抗增殖活性与细胞选择性，为该类天然产物来源的新型抗肿瘤先导化合物的开发提供了重要依据。

该研究得到了四川省科技厅面上项目（2025ZNSFSC0689）、无码直播 医工结合基础培育项目（2682025ZTPY041, 2682023ZTPY078）及前沿科技培育项目（2682024KJ015），国家自然科学基金（22277101），重庆市无码直播 委员会科学技术研究项目（KJQN202402823）及重庆医药高等专科学校自然科学技术研究项目（ygz2021123）的资助。

论文链接：//doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.118398