近日，国际药物化学领域顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（中科院1区TOP期刊, IF=7.3）发表了无码直播-在线直播-成人直播 张岚团队的最新研究成果“Integrating Machine Learning and Structure-Guided Discovery of a Novel Type II SYK Inhibitor for Treating Triple-Negative Breast Cancer”。该研究整合机器学习与结构导向方法，成功发现了一种用于治疗三阴性乳腺癌的新型II型SYK抑制剂。

三阴性乳腺癌是恶性程度最高的乳腺癌亚型之一，由于缺乏明确治疗靶点，患者主要依赖化疗和PARP抑制剂，但耐药问题普遍存在。研究发现，脾酪氨酸激酶（SYK）能够促进DNA损伤后的同源重组修复，帮助肿瘤细胞逃避治疗，因此成为潜在重要靶点。

研究团队构建了机器学习辅助虚拟筛选与结构指导优化相结合的新策略，有效提高活性化合物识别效率，成功发现并优化获得新型II型SYK抑制剂5i。该化合物表现出优异的SYK抑制活性（IC₅₀ = 16 nM），能够显著抑制三阴性乳腺癌生长，并增强PARP抑制剂奥拉帕利的抗肿瘤效果。

机器学习辅助虚拟筛选与SYK抑制剂发现流程

与传统I型抑制剂不同，5i属于新型II型抑制剂，通过稳定SYK失活构象（DFG-out/αC-out）实现高效抑制，且在390种人类激酶中表现出极高选择性。

5i高效锁定SYK失活（DFG-ou）构象，并具有良好的激酶选择性

体内外实验均证实其具有良好的抗肿瘤活性和安全性。机制研究表明，5i通过抑制SYK介导的同源重组修复、削弱肿瘤细胞DNA修复能力，与PARP抑制剂产生显著协同效应。

5i在体内外具有良好的抗TNBC效果，并通过抑制DNA修复以增强PARP抑制剂疗效

论文第一作者为2024级博士无码直播 李郅佳和2024届硕士毕业生陆迎莹，张岚副教授为最后通讯作者，四川大学王贯研究员为共同通讯作者。

研究得到了国家自然科学基金和四川省科技计划项目的支持。

论文链接：//pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.6c00273