自1978年顺铂获批上市以来，铂类金属药物已成为癌症化疗的基石。然而，传统二价铂（Pt(II)）药物（如顺铂、奥沙利铂等）缺乏肿瘤靶向性，常引发严重的全身毒性。为此，四价铂（Pt(IV)）配合物作为金属前药受到了广泛关注。Pt(II)物种经氧化得到八面体构型的Pt(IV)配合物，具有低自旋d⁶电子构型，赋予其对配体取代反应更高的动力学惰性。Pt(IV)前药到达肿瘤细胞后，轴向配体经还原消除释放出具有细胞毒性的Pt(II)物种。为提升Pt(IV)前药的肿瘤靶向性，研究者利用Pt(IV)轴向位点易于化学修饰的特点，将肿瘤靶向多肽配体共价偶联至Pt(IV)前药，构建多肽‑Pt(IV)偶联物。该策略借助多肽配体对肿瘤表面过表达受体的特异性识别，实现铂类药物的靶向递送。尽管Pt(IV)前药策略及其多肽偶联物在一定程度上改善了药物的体内分布，但传统线性多肽配体的构象柔性和低稳定性仍是制约其临床转化的主要障碍。

受自然界金属蛋白中精确配位作用的启发，本研究提出一种“Pt(IV)金属多肽装订”技术。该策略巧妙地将Pt(IV)配位中心设计为双功能结构：一方面，Pt(IV)作为“金属钉”约束靶向表皮生长因子受体(EGFR)的多肽配体，形成刚性的大环结构，显著提升多肽配体的稳定性；另一方面，它作为可激活的金属前药，在肿瘤还原性与酸性微环境中被特异性还原，释放出二价铂Pt(II)物种和免疫调节剂NLG919。所释放的Pt(II)可高效诱导免疫原性细胞死亡(ICD)级联反应，而NLG919则通过抑制IDO-1通路及调节性T细胞活性，逆转免疫抑制。进一步联合aPD-L1抗体后，该金属前药展现出协同抗肿瘤效果，实现了化疗、免疫治疗与代谢调控“三位一体”的精准治疗。

该工作建立了一种Pt(IV)金属多肽装订新方法，为构建低毒、高特异性的靶向抗肿瘤金属前药提供了新策略。

相关研究成果以“A Platinum(IV) Metallo-Stapling Approach to Tumor-Specific Prodrug for Targeted Chemo-Immunometabolic Cancer Therapy”为题，发表在自然指数 (Nature Index)期刊、中科院/新锐Top期刊Angew. Chem. Int. Ed., 2026, e8875420.

论文链接：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.8875420

上述研究得到了国家自然科学基金项目(52495011, U22A20161)、四川省科技创新人才项目(2023JDRC0028)、中央高校基本无码直播 业务费专项(2682025ZTPY051)等项目资助。并得到了无码直播 无码直播 平台、无码直播 分析测试中心以及医无码直播-在线直播-成人直播 周绍兵教授的大力支持。